基于细胞外囊泡递送系统开发mRNA疗法，「思珀生物」布局抗衰与罕见病领域

2023-01-13 07:36:42来源：36氪

通常我们在生活中形容一个人皮肤很好或很年轻的时候，就会说TA脸上满满的胶原蛋白，随着年龄的增长，人体皮肤中的胶原蛋白也会不断流失，补充胶原蛋白也成为了抗衰的重要手段，市场上也因此诞生了多个爆款产品，从口服到敷贴，再到针剂，产品类型不一而足。不过，胶原蛋白的高效递送和长期稳定表达对于其功效有着至关重要的作用。

思珀生物是一家专注于开发新一代非病毒基因疗法与相关递送工具的公司。2021年，公司曾获得来自IDG资本、尚珹资本和盛大投资等的A轮融资。36氪了解到，思珀生物与其合作的研究人员开发了一种新型mRNA递送系统，用于光老化皮肤中的胶原蛋白补充疗法，且效果得到初步研究证实。

近日，思珀生物创始人Andrew Lee博士和李利博士的团队在Nature子刊NatureBiomedical Engineering（影响因子：29.2）发表了题为《真皮内递送细胞外囊泡包裹的mRNA用于胶原替代治疗》(Intradermally delivered mRNA-encapsulating extracellular vesicles for collagen-replacement therapy)的文章。文章中所应用的这种新的递送系统，具有能够帮助mRNA和基因疗法克服目前面临的多种障碍的潜质。

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文章中显示，为解决皮肤中因衰老带来的胶原蛋白流失，其团队开发了基于非病毒载体技术且可重复给药的基因治疗平台，使用细胞外囊泡(EV) 将编码胶原蛋白的mRNA递送到皮肤细胞中，mRNA在细胞中可编码表达出相应的蛋白，从而发挥作用。这种细胞衍生的mRNA疗法，能够使皮肤细胞上调天然胶原蛋白的表达，弥补因衰老/光老化而造成的胶原蛋白流失，大大改善皱纹等衰老症状。

在应用端，思珀生物现聚焦在消费领域，挖掘再生胶原的百亿级蓝海市场。据悉，目前公司针对衰老相关胶原蛋白损伤的创新研发管线COL1A1-EV mRNA已获得了人体临床试验的伦理批件，有望在2023年夏天开始首批受试者的给药，并计划在中美澳三地申报IND。另外，思珀生物2000平米的第一期GMP标准生产设施已在2022年建成并投入运营，可满足1-3期临床生产需求。

企业供图

思珀生物“细胞衍生的RNA疗法”基于替代人体内与衰老相关的蛋白质损失的原理，将编码这些随着衰老而下调的蛋白质的 mRNA 输送到细胞内，通过人体自身的细胞来弥补因衰老/光老化而造成的损失。如何将mRNA高效且特异性地递送至细胞内成为疗法生效的关键。对此，思珀生物选择了细胞外囊泡（EVs）作为mRNA递送的“运输工具”。

作为一种自然存在的细胞间信使系统，EVs存在于所有组织和生物体液中，可以将蛋白、核酸等活性成分有针对性地释放到各种组织。基于具备自主知识产权的细胞衍生mRNA技术平台，思珀生物可通过细胞直接生产出包裹在细胞外囊泡中的mRNA药物，进而表现出更可靠的安全性、更强的溶酶体逃逸能力，以及更出色的生物膜透过性。

一般来说，常见的基因疗法一般采用以腺相关病毒（AAV）为主的病毒作为递送载体，会在免疫原性、毒性或基因整合层面存在显著风险，这也导致过去数年间相关药物临床试验多以失败告终；另外，由于AAV体积过小，人体约80%的基因序列都无法成功装载进入，导致其使用范围十分局限；而由于抗AAV中和抗体的存在，患者再次接受相同AAV载体递送的药物治疗时会产生免疫反应，难以重复给药。

相比之下，“细胞衍生的mRNA疗法”不使用病毒成分，在免疫原性和毒性领域具有先天优势，也不会像AAV一样引起强烈的免疫反应，因此可以实现多次给药；此外，细胞外囊泡能容纳更大的装载物（cargo），可承载核苷酸长度达到14K的核酸序列，适用范围更广。

此外，目前使用范围较广还有LNP递送技术。据团队介绍，“细胞衍生的mRNA疗法”采用了生物来源的递送工具EVs，比起化学合成的LNP，在安全性和肝外靶向精准度方面占据优势。

以以蛋白质替代疗法为开始，思珀生物计划通过基因疗法来替代因衰老或光老化导致流失的胶原蛋白，未来还会以罕见病作为首批适应症和主攻方向。

据了解，“细胞衍生的mRNA疗法”还有望治疗因人体蛋白质的缺失或损伤导致的疾病。很多罕见遗传性疾病都是由于基因/蛋白质的缺失或者表达不足造成的。例如，通过递送相应的mRNA可以形成抗肌萎缩蛋白(dystrophin)，从而治疗杜氏肌营养不良症；通过递送VII型胶原蛋白mRNA可以治疗大疱性表皮松懈症等罕见病，等等。

最后介绍一下团队，思珀生物已经组建了25人的团队，分别负责CMC，质量，临床样品生产及临床研究管理。联合创始人Andrew Lee博士专精于细胞与基因治疗领域，发表了超过50篇文章并主导了多个细胞治疗从研究到临床；联合创始人李利博士在纳米级工程和脂质颗粒制剂方面有着超过30年的经验，发表了超过400篇文章和30项以上专利；公司总经理倪佳博士则在工业界拥有14年以上的药物研发经验，主导开发7个以上的新药IND，其中就包括中国第一个PROTAC药物，具有领导药物从研发到上市全过程的经验。

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